靠谱!十年大数据见证先声药业阿巴西普安全性

阿巴西普是一种T细胞共刺激信号调节剂,通过与抗原呈递细胞表面的CD80/CD86结合,阻止后者与T细胞表面CD28的相互作用,从而抑制自身抗原诱导的T细胞活化、减弱其下游炎症反应,达到治疗目的。而先声药业的阿巴西普也于8月9日正式商业化上市,给RA患者带来曙光。

今年1月,先声药业阿巴西普获得中国国家药品监督管理局的上市批准。而在此之前,RA领域中针对细胞共刺激信号这一靶点的药物处于空白状态。对于阿巴西普在RA生物制剂治疗中的应用和地位,何教授认为:

“根据前期国内外所进行的一系列临床研究数据,阿巴西普可作为RA治疗的一线生物制剂使用。其疗效与其他生物制剂相当,与MTX联合治疗可显著改善患者病情活动度。对于MTX应答不佳、未使用过其他生物制剂的RA患者,尤其是ACPA阳性患者,阿巴西普具有显著优势,患者能有更多获益。”

何教授告诉我们,已有多项临床研究对阿巴西普的疗效及优势使用人群进行了探索:

ATTEST研究[1]:研究学者在既往未使用过生物制剂、MTX疗效不佳的RA患者中,对比了阿巴西普+MTX、英夫利西单抗+MTX以及安慰剂+MTX的疗效。研究结果显示,相比于安慰剂组,阿巴西普组治疗6个月能显著改善患者的疾病活动度。DAS28(ESR)的降幅增加70%(图1A)。治疗12个月时,阿巴西普组对疾病活动主要指标的控制优于英夫利昔单抗组(图1B和1C)。

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图1:ATTEST研究结果显示,阿巴西普+MTX显著改善患者6个月时的DAS28 (ESR),且长期疗效可能优于英夫利西单抗

AMPLE研究及其post hoc分析[2-3]:

AMPLE研究:研究学者在未使用过生物制剂、MTX疗效不佳的中重度RA患者中进行的III期临床研究,头对头比较阿巴西普与阿达木单抗的疗效和安全性。研究结果显示,治疗1年后,阿巴西普组与阿达木单抗组ACR20应答率无显著差异,分别为64.8%(95% CI 59.5, 70.0)和63.4%(95%CI 58.2, 68.6);治疗2年后,两组DAS28(CRP)评分差异也无统计学意义。

Post hoc分析:基于患者基线血清学反应进行分层分析发现,血清反应阳性(RF和/或ACPA)、侵蚀性、早期(≤6个月)亚组的RA患者,经阿巴西普治疗后,DAS28(CRP)和CDAI缓解率显著高于阿达木单抗组(图2)。

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图2:AMPLE post-hoc分析显示,ACPA阳性患者在阿巴西普的治疗中较阿达木单抗有更多获益

研究表明,对于MTX治疗应答不佳的活动期RA患者,阿巴西普与不同种类TNF-α抑制剂疗效相当,而对于ACPA阳性的患者,则呈现出显著的疗效优势。因此,ACPA阳性患者是阿巴西普治疗的优势人群。

除临床疗效外,何东仪教授还表示,阿巴西普具有可接受的安全性。药物要得到广泛应用,不仅需要具备良好的治疗价值,其安全性也是重要的考虑因素。在生物制剂的应用中,可能发生的不良反应包括感染、乙肝、结核、肿瘤等[4],而大量的安全性数据表明,使用阿巴西普发生结核感染的风险较低,且因感染住院的风险低于TNF-α抑制剂。

美国10年队列研究通过倾向性得分匹配方法,评估了使用阿巴西普与TNF-α抑制剂的RA患者因感染住院的相对风险,研究主要终点表明,阿巴西普因感染住院的风险低于TNF-α抑制剂[5];

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图3:10年大数据对比分析阿巴西普和TNF-α拮抗剂因感染住院的风险

IMI101-100[6]及ATTAIN[7]研究分别随访患者至第7年和第5年。结果显示,相比于1年双盲期,阿巴西普长期治疗期间的安全性事件总体发生率没有增加,包括严重感染、恶性肿瘤和自身免疫事件等,且未见结核病例报道(表1和表2)。

表1 IM101-100研究中安全性事件发生率

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表2 ATTAIN研究中安全性事件发生率

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一项意大利的回顾性研究[8]分析了阿巴西普在合并乙肝病毒感染的RA患者中的安全性,数据显示,在随访24个月后,未见患者乙肝复发的报道。

何东仪教授表示,我国是一个结核、乙肝大国,发病率较高,在生物制剂的使用中,需要对这方面的安全问题引起重视。从研究数据来看,阿巴西普是一个安全性相对较好的生物制剂,结合其显著的疗效,它在RA治疗中会有更广阔的应用前景。

同时,何教授也提到,目前新型生物制剂在推广应用的过程中所遇到的一个普遍瓶颈在于价格过高,希望在不久的将来,能有更多的创新药,如阿巴西普这类生物制剂,能进入医保,减轻患者经济压力,使更多的患者能够使用这类药物而不明显增加其经济负担。

小结

生物制剂是近年来迅速发展的制药领域,在自身免疫性疾病的治疗中应用广泛,其所引领的治疗理念给众多的患者和医生带来福音和惊喜。

先声药业的阿巴西普是RA领域中一种拥有全新作用机理的生物制剂,它在中国大陆的全面上市,将惠及500万RA患者。临床研究及实践表明,阿巴西普用于治疗MTX应答不佳、未使用过生物制剂的ACPA阳性RA患者具有良好疗效,这部分患者将从中获益更多。

参考文献:

[1] Schiff M, Keiserman M, Codding C, et al. Efficacy and safety of abatacept or infliximab vs placebo in ATTEST: a phase III, multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate[J]. Ann Rheum Dis, 2008, 67(8):1096-1103.

[2] Weinblatt ME, Schiff M, Valente R, et al. Head-to-head comparison of subcutaneous abatacept versus adalimumab for rheumatoid arthritis: findings of a phase IIIb, multinational, prospective, randomized study[J]. Arthritis Rheum, 2013, 65(1):28-38.

[3] Schiff M, Weinblatt ME, Valente R, et al. Head-to-head comparison of subcutaneous abatacept versus adalimumab for rheumatoid arthritis: two-year efficacy and safety findings from AMPLE trial[J]. Ann Rheum Dis, 2014, 73(1):86-94. 

[4] Boyman O, Comte D, Spertini F. Adverse reactions to biologic agents and their medical management[J]. Nature Reviews Rheumatology, 2014, 10(10):612-627.

[5] Chen SK, Liao KP, Liu J, et al. Risk of Hospitalized Infection and Initiation of Abatacept Versus Tumor Necrosis Factor Inhibitors Among Patients With Rheumatoid Arthritis: A Propensity Score-Matched Cohort Study[J]. Arthritis Care Res (Hoboken), 2020, 72(1):9-17. 

[6]Kremer JM, Dougados M, Emery P, et al. Treatment of rheumatoid arthritis with the selective costimulation modulator abatacept: twelve-month results of a phase iib, double-blind, randomized, placebo-controlled trial[J]. Arthritis Rheum, 2005, 52(8):2263-2271.

[7]Westhovens R, Kremer JM, Emery P, et al. Long-term safety and efficacy of abatacept in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate: a 7-year extended study[J]. Clin Exp Rheumatol,  2014, 32(4):553-562.

[8] Padovan M, Filippini M, Tincani A, et al. Safety of Abatacept in Rheumatoid Arthritis With Serologic Evidence of Past or Present Hepatitis B Virus Infection[J]. Arthritis Care Res (Hoboken), 2016, 68(6):738-743.

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